国家蛋白质科学研究(上海)设施自主科研成果登上《自然》 - 今日头条

国家蛋白质科学研究(上海)设施自主科研成果登上《自然》

来源:科技焦点 2016-02-21 09:58:54

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国家蛋白质科学研究(上海)设施去年通过验收,这座全球生命科学领域首个综合性大科学装置最近诞生自主科研成果,并在国际顶级学刊《自然》发表长文。这项蛋白结构解析的新发现,为人类揭秘“混合谱系白血病”和其他癌症的发生提供新线索。《自然》杂志审稿认为:这是此研究领域内里程碑式的一篇文章。

MLL1基因重排引发恶性白血病

混合谱系白血病简称MLL,这三个字母也是一类蛋白的名字。上世纪90年代初,科学家发现:正是MLL1基因的重排,导致混合谱系白血病。MLL1基因重排,在婴幼儿急性淋巴白血病中的发生率达70%至80%,在成人急性髓系白血病中的发生率也有5%至10%,由此引起的白血病恶性程度高、预后差。

除1号成员,MLL家族蛋白的2到4号成员变异,也会造成细胞非正常发育或功能丧失,引发各种遗传疾病和癌症。比如MLL3,其突变在胃癌、卵巢癌、结直肠癌、胆管癌、肝癌、膀胱移行细胞癌等多种癌症中被发现。因此,这类蛋白及其大分子复合物成了“明星分子”,是不少科研人士感兴趣的靶标。目前,世界上从事同类研究的实验室达数十个,但一直缺乏有关其原子分辨率级别的蛋白结构。

为小分子药物设计提供新思路

中科院上海生科院生化与细胞所国家蛋白质科学中心(上海)的雷鸣、陈勇研究组,与中科院大连化学物理研究所李国辉研究组合作,利用蛋白质设施位于上海光源的五线六站以及核磁系统等,为蛋白家族“拍片子”。在尝试数百种组合可能性后,终于解析出4种MLL与多个辅助蛋白组成复合体的三维结构。

陈勇表示,如果将MLL比为超人,它们只有穿上“超人服”才能被激活;而辅助蛋白正如超人的披风、徽章、短裤等。

文章第一作者黎彦璟介绍,在微观层面,MLL1、MLL3蛋白的结构有点像嘴巴,这张嘴比较好动,不易叼住吸管等,只有分别附加2个或3个辅助蛋白后,结构才从开放到闭合,趋于稳固。这一发现,为深入了解MLL家族蛋白复合物的正确组装、蛋白活性的精确调控等分子机制,打下结构基础,并揭示了疾病病理。

《自然》杂志评价,他们“得到了一个合理的MLL蛋白活化模型”,并“解释了MLL的组装和激活机制”。这为今后小分子药物的针对性设计提供了新思路。

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